パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症(DLB)患者を対象とした第Ⅲ相検証試験:非盲検期(52週時)における臨床成績

非盲検期(52週時)における臨床成績

「レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム」に対する用量は1日1回25mgです

非盲検期(52週時)における臨床成績

パーキンソニズム:52週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアの推移 【副次評価項目】

トレリーフ25mg-Flex群におけるUPDRS PartⅢ合計スコア(Mean±SD)は、ベースライン時で31.9±12.1、12週時で27.2±11.9、28週時で25.9±12.8、52週時で25.6±12.1でした。

52週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアの推移 【副次評価項目】

二重盲検期(12週時)における臨床成績ページ内 12週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量へ

BPSD 認知機能:52週時におけるNPI-10合計スコアおよびMMSE合計スコアの推移 【副次評価項目】

トレリーフ25mg-Flex群におけるNPI-10合計スコア(Mean±SD)はベースライン時で7.6±10.8、12週時で6.7±11.1、28週時で6.2±8.9、52週時で6.2±11.0でした。MMSE合計スコア(Mean±SD)はベースライン時で20.9±5.7、12週時で20.6±6.2、28週時で20.6±6.7、52週時で20.6±6.8でした。

NPI-10合計スコアの推移 【副次評価項目】

二重盲検期(12週時)における臨床成績ページ内 12週時(LOCF)におけるNPI-10合計スコアおよびMMSE合計スコアのベースラインからの変化量へ

安全性

副作用はトレリーフ25mg-Flex群で117例中38例(32.5%)96件、トレリーフ50mg-Flex群で112例中35例(31.3%)65件、プラセボ-Flex群で106例中27例(25.5%)40件に認められました。主な副作用は、トレリーフ25mg-Flex群で体重減少8例(6.8%)、眠気6例(5.1%)、精神症状5例(4.3%)、トレリーフ50mg-Flex群で体重減少および食欲不振が各々5例(4.5%)、眠気および幻覚が各々3例(2.7%)、プラセボ-Flex群で体重減少6例(5.7%)、転倒5例(4.7%)、眠気4例(3.8%)等でした。

重篤な有害事象はトレリーフ25mg-Flex群で23例(肺炎、大腿骨頚部骨折、精神症状、誤嚥性肺炎各2例等)、トレリーフ50mg-Flex群で27例(誤嚥性肺炎4例、肺炎3例、インフルエンザ、硬膜下血腫、白内障手術各2例等)、プラセボ群で22例(心不全、嚥下障害、尿路感染、大腿骨頚部骨折、脊椎圧迫骨折、脱水、誤嚥性肺炎、窒息各2例等)認められました。

死亡はトレリーフ25mg-Flex群で4例(心筋虚血、くも膜下出血、溺死、肺塞栓症)、トレリーフ50mg-Flex群で2例(心臓死、溺死)、プラセボ-Flex群で4例(くも膜下出血、誤嚥性肺炎、窒息、脳梗塞)報告され、薬剤との関連性は否定されました。

投与中止に至った有害事象はトレリーフ25mg-Flex群で18例(大腿骨頚部骨折、レヴィ小体型認知症、誤嚥性肺炎各2例等)、トレリーフ50mg-Flex群で29例(食欲不振、誤嚥性肺炎各3例、脊椎圧迫骨折、薬疹各2例等)、プラセボ-Flex群で18例(眠気3例、大腿骨頚部骨折、脊椎圧迫骨折各2例等)認められました。

トレリーフ25mg-Flex群およびトレリーフ50mg-Flex群は二重盲検期の投与開始日以降、プラセボ-Flex群は非盲検期の投与開始日以降について集計した

「重篤な有害事象」および「投与中止に至った有害事象」の事象名は2例以上に発現したものを記載しました

試験概要開く

「禁忌を含む使用上の注意」等は添付文書をご参照ください。
第Ⅲ相検証試験は承認時評価資料のため、一部承認外用量(1日1回50mg)の情報が含まれます

【目的】
パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症(DLB)患者を対象に、トレリーフの有効性および安全性を検討する。
有効性については運動機能障害に対する効果について、トレリーフのプラセボに対する優越性を検証する。
【試験デザイン】
二重盲検期:多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較法
非盲検期:多施設共同、非盲検、漸増漸減法
【対象】
レボドパ製剤を12週間以上連続して服用中のパーキンソニズムを伴う20歳以上90歳未満の無作為化したDLB患者351例※1 (プラセボ群 120例、トレリーフ25mg群 117例、トレリーフ50mg群 114例)

※1 Consortium on DLB(CDLB)ガイドラインの臨床診断基準(2005年改訂版)に基づきprobable DLBと診断され、パーキンソニズムを伴う患者

【方法】
観察期(4週)
プラセボを1日1回経口投与した。
二重盲検期(12週)
トレリーフ25mg、50mg又はプラセボを1日1回経口投与した。
非盲検期(40週)
トレリーフ25mgを1日1回2週間以上経口投与し、その後は25mgもしくは50mgを1日1回で適宜増減した。
事後観察期(4週)
非盲検期の投与終了4週後、又は二重盲検期開始以降の投与中止4週後に事後観察を実施した。

本試験では、レボドパ製剤であるレボドパ/末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害薬合剤の併用を必須とし、投与期間中は原則用法・用量を変更しないこととした
【評価項目】
有効性評価項目

    <主要評価項目>

  • 12週時のUPDRS(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) PartⅢ合計スコア変化量

    <副次評価項目>

  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量
  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
  • 12週時のNPI(Neuropsychiatric inventory)合計および各項目スコア変化量
  • 12週時のMMSE(Mini-mental state examination)合計スコア変化量

    安全性評価項目

  • 有害事象および副作用等
【解析計画】
主要評価項目
mITT集団※2を対象に、投与群および評価時期(4週、8週、12週時)および実施医療機関を固定効果、ベースライン値を共変量、投与群と評価時期の交互作用項を含むMMRM(Mixed model for repeated measures)法を用い、12週時のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量のプラセボ群に対するトレリーフ25mg群およびトレリーフ50mg群の優越性を検証した。被験者内の相関はunstructured共分散行列を、自由度はKenward-Rogerの近似を用いて算出した。複数群の対比較に対する多重性の調整はHochberg法を用いた。

    副次評価項目
    mITT集団を対象に以下の解析を行った。

  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量、各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
    各評価時期の投与群別に要約統計量を算出し、各評価時期でMMRM法を用いた解析を行った。
  • 12週時のNPI合計スコア変化量、12週時のMMSE合計スコア変化量
    ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出し、12週時でLOCF ANCOVAを用いた解析を行った。
  • 12週時のNPI各項目スコア変化量、12週時のMMSE各項目スコア変化量
    ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出した。
  • 長期投与時のUPDRS PartⅢ合計スコア、NPI合計スコア、MMSE合計スコア変化量
    LT集団※3を対象とし、評価時期ごとに投与群別に要約統計量を算出した。

安全性評価項目

有害事象および副作用に関して二重盲検期(SAF集団※4)、治験期間全体(LT集団)の発現被験者数および発現割合を投与群別に集計した。

※2 無作為化され治験薬を投与された被験者のうち、ベースラインおよび治験薬投与後のUPDRS PartⅢ合計スコアを有する被験者の集団
※3 無作為化され、二重盲検期又は非盲検期にトレリーフを1回以上投与された被験者の集団
※4 無作為化され、治験期間中に治験薬(観察期用治験薬を除く)を1回以上投与された被験者の集団

大日本住友製薬資料:レビー小体型認知症患者対象臨床試験(第3相試験)

解析計画

患者背景(mITT集団)

患者背景(mITT集団)
  • Consortium on DLB(CDLB)ガイドラインの臨床診断基準(2005年改訂版)

LEDD: Levodopa-equivalent daily dose(L-ドパ 1日等価用量)

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