レビー小体型認知症の“運動緩慢”におけるトレリーフの有用性

本剤は一部承認外の成績を含む臨床試験に基づき承認されました。紹介する臨床成績には50㎎/日を投与した患者が含まれます。

パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症(DLB)患者を対象とした第Ⅲ相検証試験:二重盲検期(12週時)における臨床成績

大日本住友製薬 承認時評価資料:レビー小体型認知症患者対象臨床試験(第Ⅲ相試験)

「レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム」に対する用量は1日1回25mgです

二重盲検期(12週時)における臨床成績

パーキンソニズム:12週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量 【主要評価項目】

トレリーフ25mg群は投与12週時において運動機能が改善し、プラセボに対する優越性が検証されました。

12週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコア変化量のトレリーフ25mg群とプラセボ群の差[LS Mean(95%CI)]は-2.7(-4.4~-0.9)であり、トレリーフ25mg群のプラセボ群に対する優越性が検証されました(Adjusted p=0.005)。

パーキンソニズム:12週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量 【主要評価項目】

非盲検期(52週時)における臨床成績ページ内 52週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアの推移へ

12週時におけるUPDRS PartⅢ 各項目スコア変化量 【副次評価項目】

トレリーフ25㎎群がプラセボ群に対して有意差がついた項目は、「19.顔の表情」、「20.安静時振戦」、「31.運動緩慢と運動減少」の3つです。

パーキンソニズム:12週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量 【主要評価項目】

    ・他の項目ではプラセボ群と比較して有意差は認められていない

    †投与群、評価時期、実施医療機関を固定効果、ベースライン値を共変量、投与群と評価時期の交互作用項を含むMMRM法を用いて算出

【参考】UPDRS PartⅢ 運動能力の項目

BPSD 認知機能:12週時(LOCF)におけるNPI-10合計スコアおよびMMSE合計スコアのベースラインからの変化量 【副次評価項目】

12週時(LOCF)におけるNPI-10合計スコア変化量(LS Mean)はプラセボ群0.6、トレリーフ25mg群-0.2であり、MMSE合計スコア変化量(LS Mean)はプラセボ群0.0、トレリーフ25mg群-0.3でした。

BPSD 認知機能:12週時(LOCF)におけるNPI-10合計スコアおよびMMSE合計スコアのベースラインからの変化量 【副次評価項目】

非盲検期(52週時)における臨床成績ページ内 52週時におけるNPI-10合計スコアおよびMMSE合計スコアの推移へ

安全性

安全性

重篤な有害事象はトレリーフ25mg群で7例(肺炎2例、心筋虚血、大腸ポリープ、大腿骨頚部骨折、異常行動、精神症状各1例)、トレリーフ50mg群で6例(十二指腸潰瘍、溺死、肺炎、脛骨骨折、脱水、B細胞性リンパ腫各1例)、プラセボ群で10例(急性心不全、肺炎、大腿骨頚部骨折、大腿骨骨折、脊椎圧迫骨折、食道損傷、背部痛、意識変容状態、パーキンソニズム、一過性脳虚血発作、誤嚥性肺炎各1例)認められました。

死亡はトレリーフ25mg群で1例(心筋虚血)、トレリーフ50mg群で1例(溺死)報告され、薬剤との関連性は否定されました。

投与中止に至った有害事象はトレリーフ25mg群で5例(心筋虚血、大腿骨頚部骨折、レヴィ小体型認知症、精神症状、注意欠陥多動性障害各1例)、トレリーフ50mg群で11例(食欲不振3例、溺死、肺炎、転倒、脊椎圧迫骨折、脛骨骨折、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、脱水、B細胞性リンパ腫、精神症状、幻視、圧挫症候群、腎機能障害、褥瘡性潰瘍、薬疹各1例)、プラセボ群で6例(急性心不全、肺炎、大腿骨頚部骨折、大腿骨骨折、パーキンソニズム、精神症状各1例)認められました。

[ 承認された用量は25㎎です ]

試験概要開く

「禁忌を含む使用上の注意」等は添付文書をご参照ください。
第Ⅲ相検証試験は承認時評価資料のため、一部承認外用量(1日1回50mg)の情報が含まれます

【目的】
パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症(DLB)患者を対象に、トレリーフの有効性および安全性を検討する。
有効性については運動機能障害に対する効果について、トレリーフのプラセボに対する優越性を検証する。
【試験デザイン】
二重盲検期:多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較法
非盲検期:多施設共同、非盲検、漸増漸減法
【対象】
レボドパ製剤を12週間以上連続して服用中のパーキンソニズムを伴う20歳以上90歳未満の無作為化したDLB患者351例※1 (プラセボ群 120例、トレリーフ25mg群 117例、トレリーフ50mg群 114例)

※1 Consortium on DLB(CDLB)ガイドラインの臨床診断基準(2005年改訂版)に基づきprobable DLBと診断され、パーキンソニズムを伴う患者

【方法】
観察期(4週)
プラセボを1日1回経口投与した。
二重盲検期(12週)
トレリーフ25mg、50mg又はプラセボを1日1回経口投与した。
非盲検期(40週)
トレリーフ25mgを1日1回2週間以上経口投与し、その後は25mgもしくは50mgを1日1回で適宜増減した。
事後観察期(4週)
非盲検期の投与終了4週後、又は二重盲検期開始以降の投与中止4週後に事後観察を実施した。

本試験では、レボドパ製剤であるレボドパ/末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害薬合剤の併用を必須とし、投与期間中は原則用法・用量を変更しないこととした
【評価項目】
有効性評価項目

    <主要評価項目>

  • 12週時のUPDRS(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) PartⅢ合計スコア変化量

    <副次評価項目>

  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量
  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
  • 12週時のNPI(Neuropsychiatric inventory)合計および各項目スコア変化量
  • 12週時のMMSE(Mini-mental state examination)合計スコア変化量

    安全性評価項目

  • 有害事象および副作用等
【解析計画】
主要評価項目
mITT集団※2を対象に、投与群および評価時期(4週、8週、12週時)および実施医療機関を固定効果、ベースライン値を共変量、投与群と評価時期の交互作用項を含むMMRM(Mixed model for repeated measures)法を用い、12週時のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量のプラセボ群に対するトレリーフ25mg群およびトレリーフ50mg群の優越性を検証した。被験者内の相関はunstructured共分散行列を、自由度はKenward-Rogerの近似を用いて算出した。複数群の対比較に対する多重性の調整はHochberg法を用いた。

    副次評価項目
    mITT集団を対象に以下の解析を行った。

  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量、各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
    各評価時期の投与群別に要約統計量を算出し、各評価時期でMMRM法を用いた解析を行った。
  • 12週時のNPI合計スコア変化量、12週時のMMSE合計スコア変化量
    ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出し、12週時でLOCF ANCOVAを用いた解析を行った。
  • 12週時のNPI各項目スコア変化量、12週時のMMSE各項目スコア変化量
    ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出した。
  • 長期投与時のUPDRS PartⅢ合計スコア、NPI合計スコア、MMSE合計スコア変化量
    LT集団※3を対象とし、評価時期ごとに投与群別に要約統計量を算出した。

安全性評価項目
有害事象および副作用に関して二重盲検期(SAF集団※4)、治験期間全体(LT集団)の発現被験者数および発現割合を投与群別に集計した。

※2 無作為化され治験薬を投与された被験者のうち、ベースラインおよび治験薬投与後のUPDRS PartⅢ合計スコアを有する被験者の集団
※3 無作為化され、二重盲検期又は非盲検期にトレリーフを1回以上投与された被験者の集団
※4 無作為化され、治験期間中に治験薬(観察期用治験薬を除く)を1回以上投与された被験者の集団

大日本住友製薬 承認時評価資料:レビー小体型認知症患者対象臨床試験(第Ⅲ相試験)

解析計画

「レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム」に対する用量は1日1回25㎎です

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