レミッチ:安全性薬理試験及び毒性試験 - 毒性試験


1. 単回投与毒性試験(ラット、マウス、イヌ)*1〜6

マウス及びラット単回静脈内投与試験(10~50mg/kg)において、中枢性の一般状態の変化が認められた。致死量は雌雄ともに50mg/kgと考えられた。

ラット単回経口投与試験(0~1,350mg/kg)において中枢性の一般状態の変化が認められた。致死量は、雄は651mg/kg以上、雌は781mg/kg以上と考えられた。

ラット単回筋肉内投与試験(189~320mg/kg)において中枢性の一般状態の変化、体重減少、投与部位の変化が認められた。致死量は雄は246mg/kg、雌は320mg/kgと考えられた。

イヌ単回経口投与試験(0~0.3mg/kg)において中枢性の一般状態の変化が認められた。致死量は雌雄ともに0.3mg/kgより大と考えられた。

イヌ単回筋肉内投与試験(0~0.03mg/kg)において中枢性の一般状態の変化が認められた。致死量は雌雄ともに0.03mg/kgより大と考えられた。

2. 反復投与毒性試験(ラット、イヌ)*7〜13

ラット4週間反復経口投与試験(0~50mg/kg/day)において中枢性の一般状態の変化、摂餌量の減少及び体重増加抑制、RBCの減少が認められた。無毒性量は雄は0.05mg/kg/day、雌は0.05mg/kg/day未満と考えられた。

ラット3ヵ月間反復経口投与試験(0~5mg/kg/day)において中枢性の一般状態の変化、摂餌量の減少及び体重増加抑制、前立腺重量の減少が認められた。無毒性量は雌雄ともに0.04mg/kg/dayと考えられた。

ラット6ヵ月間反復経口投与試験(0~50mg/kg/day)において自発運動の減少、摂餌量の減少及び体重増加抑制、前立腺及び精嚢腺重量の減少が認められた。無毒性量は雌雄ともに0.5mg/kg/day未満と考えられた。

イヌ4週間反復経口投与試験(0~0.1mg/kg/day)において中枢性の一般状態の変化、雌雄生殖器の成熟遅延が認められた。無毒性量は雌雄ともに0.01mg/kg/day未満と考えられた。

イヌ3ヵ月間反復経口投与試験(1回目:0~0.1mg/kg/day、2回目:0~0.01mg/kg/day)において中枢性の一般状態の変化、血漿中テストステロン濃度の減少に起因すると考えられる雄性生殖器重量の減少、雌雄生殖器の性成熟遅延が認められた。無毒性量は雌雄ともに0.0003mg/kg/dayと考えられた。

イヌ12ヵ月間反復経口投与試験(0~0.003mg/kg/day)において前立腺重量の減少、血漿中テストステロン濃度の減少が認められた。無毒性量は雄は0.0003mg/kg/day、雌は0.003mg/kg/dayと考えられた。

3. 生殖発生毒性試験(ラット、ウサギ)*14〜17

ラット受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験(0~1mg/kg/day)において中枢性の一般状態の変化、体重増加抑制及び摂餌量の減少が認められた。親動物の一般毒性に関する無毒性量は0.01mg/kg/day、親動物の生殖能に関する無毒性量及び胚・胎児に関する無毒性量はいずれも1mg/kg/dayと考えられた。

雌性ラット胚・胎児発生に関する試験(0~1mg/kg/day)において、親動物では中枢性の一般状態の変化、摂餌量の減少を伴った体重増加抑制、胚・胎児では胎児体重の減少及び骨格変異の発現率の増加が認められた。親動物の一般毒性及び胚・胎児発生に関する無毒性量はいずれも0.04mg/kg/dayと考えられた。また、催奇形性は認められなかった。

雌性ウサギ胚・胎児発生に関する試験(0~0.1mg/kg/day)において、親動物では中枢性の一般状態の変化、摂餌量の減少に伴う糞量の減少及び体重増加抑制、胚・胎児では胎児体重及び胎盤重量の低値傾向が認められた。親動物の一般毒性及び胚・胎児発生に関する無毒性量はいずれも0.01mg/kg/dayと考えられた。また、催奇形性は認められなかった。

雌性ラット出生前及び出生後の発生ならびに母体の機能に関する試験(0~1mg/kg/day)において、F0母動物で異常分娩、流産あるいは全胚吸収に起因する出産率の低下、分娩後の母動物に哺育行動の低下、F1出生児では哺育期間中の体重の低値及び発育分化の遅延傾向が認められた。F0親動物の一般毒性及び生殖能、F1出生児に関する無毒性量は、いずれも0.1mg/kg/dayと考えられた。

4. 抗原性試験(モルモット)*18

雄性モルモットを用いて能動的全身性アナフィラキシー試験(ASA試験)及び同種受動的皮膚アナフィラキシー試験(PCA試験)を実施した結果、いずれもアナフィラキシー反応は認められず、抗原性を示さなかった。

5. 遺伝毒性試験(in vitro:サルモネラ菌、大腸菌、ハムスター肺線維芽細胞、in vivo:マウス)*19〜21

細菌を用いる復帰突然変異試験、哺乳類培養細胞を用いる染色体異常試験及びマウスを用いる小核試験を実施した結果、すべて陰性であった。

6. がん原性試験(マウス、ラット)*22,23

マウスを用いた長期がん原性試験(24ヵ月間反復経口投与)及びラットを用いた長期がん原性試験(24ヵ月間反復経口投与)において発がん性は認められなかった。

*1 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):マウス単回静脈内投与毒性試験
*2 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット単回静脈内投与毒性試験
*3 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット単回経口投与毒性試験
*4 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット単回筋肉内投与毒性試験
*5 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):イヌ単回経口投与毒性試験
*6 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):イヌ単回筋肉内投与毒性試験
*7 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット4週間反復経口投与毒性試験
*8 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット3ヵ月間反復経口投与毒性試験(がん原性用量設定試験)
*9 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット6ヵ月間反復経口投与毒性試験
*10 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):イヌ4週間反復経口投与毒性試験
*11 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):イヌ3ヵ月間反復経口投与毒性試験(その1)
*12 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):イヌ3ヵ月間反復経口投与毒性試験(その2)
*13 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):イヌ12ヵ月間反復経口投与毒性試験
*14 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
*15 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット胚・胎児発生に関する試験
*16 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ウサギ胚・胎児発生に関する試験
*17 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
*18 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):抗原性試験
*19 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):細菌を用いる復帰突然変異試験
*20 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):哺乳類培養細胞を用いる染色体異常試験
*21 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):マウスを用いる小核試験
*22 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):マウス長期がん原性試験
*23 東レ株式会社社内資料(承認時評価資料):ラット長期がん原性試験