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安全性：小児統合失調症患者を対象とした長期継続投与試験
多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較
社内資料：小児統合失調症患者を対象とした長期継続投与試験【承認時評価資料】
副作用・有害事象
- 臨床検査値異常を含む副作用発現割合は、DB-プラセボ群66.7％（24/36例）、DB-ロナセン錠剤群64.3％（45/70例）で、全体では65.1％（69/106例）であった。全体での主な副作用はアカシジア17.9％（19例）、振戦16.0％（17例）、ジストニア11.3％（12例）、高プロラクチン血症、体重増加、血中プロラクチン増加および傾眠がそれぞれ9.4％（10例）、便秘5.7％（6例）などであった。
- 錐体外路系副作用の発現割合は、DB-プラセボ群47.2％（17例）、DB-ロナセン錠剤群31.4％（22例）で、全体では36.8％（39例）であった。
- 重篤な副作用はDB-ロナセン錠剤群で1例（1.4％、統合失調症）に発現し、DB-プラセボ群で０例であった。
- 死亡に至った有害事象は全体で2例（自殺既遂2例、ともにDB-ロナセン錠剤群）が報告され、いずれも因果関係は否定された。
- 投与中止に至った副作用はDB-ロナセン錠剤群で2例（2.9％、統合失調症）に発現し、DB-プラセボ群で0例であった。
副作用の概要－安全性解析対象集団
| DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例） |
全体 （106例） |
|
|---|---|---|---|
| 副作用発現症例 | 24（66.7） | 45（64.3） | 69（65.1） |
| 軽度 | 21（58.3） | 35（50.0） | 56（52.8） |
| 中等度 | 3（8.3） | 8（11.4） | 11（10.4） |
| 重度 | 0 | 2（2.9） | 2（1.9） |
| 死亡 | 0 | 0 | 0 |
| 重篤な副作用 | 0 | 1（1.4） | 1（0.9） |
| 投与中止に至った副作用 | 0 | 2（2.9） | 2（1.9） |
MedDRA/J Ver.21.1
重度の副作用は、統合失調症2例（DB-ロナセン錠剤群）であった。
重篤な副作用は、統合失調症1例（DB-ロナセン錠剤群）に発現した。投与中止に至った副作用は、統合失調症2例（DB-ロナセン錠剤群）であった。
注目すべき副作用－安全性解析対象集団
| DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例） |
全体 （106例） |
|
|---|---|---|---|
| 錐体外路症状関連 | 17（47.2） | 22（31.4） | 39（36.8） |
| 中枢神経系 | 21（58.3） | 29（41.4） | 50（47.2） |
| 鎮静関連 | 7（19.4） | 6（8.6） | 13（12.3） |
| 体重増加関連 | 3（8.3） | 8（11.4） | 11（10.4） |
| 体重減少関連 | 1（2.8） | 0 | 1（0.9） |
| プロラクチン増加関連 | 8（22.2） | 15（21.4） | 23（21.7） |
MedDRA/J Ver.21.1
【各分類の集計内訳】
錐体外路症状関連；眼球回転発作、流涎過多、筋骨格硬直、筋固縮、筋緊張、アカシジア、振戦、ジストニア、ジスキネジア、運動緩慢、ミオクローヌス
中枢神経系；アカシジア、頭痛、振戦、ジストニア、傾眠、ジスキネジア、運動緩慢、浮動性めまい、感覚鈍麻、ミオクローヌス、統合失調症、不眠症、故意の自傷行為、抑うつ気分
鎮静関連；倦怠感、傾眠
体重増加関連；体重増加、食欲亢進
体重減少関連；食欲減退
プロラクチン増加関連；高プロラクチン血症、血中プロラクチン増加、不規則月経、乳汁漏出無月経症候群、乳汁漏出症
主な副作用（全体で5%以上の発現）
| 副作用名 | DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例） |
全体 （106例） |
|---|---|---|---|
| 内分泌障害 | |||
| 高プロラクチン血症 | 4（11.1） | 6（8.6） | 10（9.4） |
| 胃腸障害 | |||
| 便秘 | 3（8.3） | 3（4.3） | 6（5.7） |
| 臨床検査 | |||
| 体重増加 | 2（5.6） | 8（11.4） | 10（9.4） |
| 血中プロラクチン増加 | 4（11.1） | 6（8.6） | 10（9.4） |
| 神経系障害 | |||
| アカシジア | 6（16.7） | 13（18.6） | 19（17.9） |
| 振戦 | 9（25.0） | 8（11.4） | 17（16.0） |
| ジストニア | 5（13.9） | 7（10.0） | 12（11.3） |
| 傾眠 | 4（11.1） | 6（8.6） | 10（9.4） |
MedDRA/J Ver.21.1
主な副作用（全体で5%以上の発現）の初発時期
| Day1-14 （106例） | Day15-28 （103例） | Day29-84 （101例） | Day85-168 （91例） | Day169- （80例） | 合計 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 内分泌障害 | ||||||
| 高プロラクチン血症 | 0 | 0 | 2 | 4 | 4 | 10 |
| 胃腸障害 | ||||||
| 便秘 | 0 | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 臨床検査 | ||||||
| 体重増加 | 0 | 2 | 3 | 2 | 3 | 10 |
| 血中プロラクチン増加 | 0 | 1 | 2 | 5 | 2 | 10 |
| 神経系障害 | ||||||
| アカシジア | 5 | 3 | 5 | 3 | 3 | 19 |
| 振戦 | 2 | 1 | 4 | 6 | 4 | 17 |
| ジストニア | 1 | 0 | 3 | 4 | 4 | 12 |
| 傾眠 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 10 |
| 腹部不快感 | 0 | 0 | 1 | 3 | 2 | 6 |
MedDRA/J Ver.21.1
錐体外路系副作用の初発時期
| Day1-14 （106例） | Day15-28 （103例） | Day29-84 （101例） | Day85-168 （91例） | Day169- （80例） | 合計 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 眼球回転発作 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 2 |
| 流涎過多 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 2 |
| 筋骨格硬直 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 筋固縮 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 筋緊張 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 |
| アカシジア | 5 | 3 | 5 | 3 | 3 | 19 |
| 振戦 | 2 | 1 | 4 | 6 | 4 | 17 |
| ジストニア | 1 | 0 | 3 | 4 | 4 | 12 |
| ジスキネジア | 0 | 1 | 0 | 3 | 1 | 5 |
| 運動緩慢 | 0 | 0 | 1 | 2 | 0 | 3 |
| ミオクローヌス | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
MedDRA/J Ver.21.1
体重、BMI、代謝パラメータおよびプロラクチンの平均変化量※1［52週時（LOCF※2）］
| DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例） |
全体 （106例） |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例 | 平均値（SD） | 例 | 平均値（SD） | 例 | 平均値（SD） | ||
| 体重（kg） | 36 | 2.65（5.510） | 70 | 2.81（5.350） | 106 | 2.75（5.379） | |
| BMI（kg/m2） | 36 | 0.82（2.044） | 70 | 0.87（1.844） | 106 | 0.85（1.905） | |
| 血糖値（mg/dL）※3 | 36 | 2.6（9.76） | 67 | 2.2（10.27） | 103 | 2.3（10.05） | |
| ヘモグロビンA1c（％）※3 | 36 | -0.04（0.206） | 68 | -0.02（0.239） | 104 | -0.03（0.228） | |
| トリグリセリド（mg/dL）※3 | 36 | 10.1（76.27） | 67 | 1.3（58.63） | 103 | 4.4（65.10） | |
| 総コレステロール（mg/dL）※3 | 36 | 7.2（25.69） | 67 | -3.0（27.02） | 103 | 0.5（26.88） | |
| 血清プロラクチン（µg/L）※3 | 女性 | 22 | -10.642（37.7317） | 37 | -1.565（36.5602） | 59 | -4.949（36.9421） |
| 男性 | 14 | 8.134（20.5599） | 30 | -10.243（31.2829） | 44 | -4.396（29.3728） | |
※1：検証的試験のベースラインからの変化量
※2：Last Observation Carried Forward法による解析結果
※3：空腹時に実施
体重、BMIおよび代謝パラメータの平均変化量※1［52週時（LOCF※2）］
※1：検証的試験のベースラインからの変化量
※2：Last Observation Carried Forward法による解析結果
※3：空腹時に実施
血清プロラクチンの平均変化量※1［52週時（LOCF※2）］
空腹時に実施
※1：検証的試験のベースラインからの変化量
※2：Last Observation Carried Forward法による解析結果
錐体外路症状関連有害事象の発現経過
| DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例※1） |
全体 （106例※1） |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 錐体外路症状関連有害事象［例（％）］ | 17（47.2） | 24（34.3） | 41（38.7） | |||
| 抗パーキンソン薬の併用［例（％）］ | 14（38.9） | 34（48.6） | 48（45.3） | |||
| DIEPSS ［平均値（SD）］ |
ベースラインスコア | 52週時（LOCF）の変化量※2 | ベースラインスコア | 52週時（LOCF）の変化量※2 | ベースラインスコア | 52週時（LOCF）の変化量※2 |
| 合計スコア※3 | 0.19（0.822） | 0.03（0.291） | 0.26（1.031） | 0.10（1.545） | 0.24（0.962） | 0.08（1.261） |
| 歩行 | 0.00（0.000） | 0.00（0.000） | 0.04（0.266） | -0.03（0.241） | 0.03（0.216） | -0.02（0.195） |
| 動作緩慢 | 0.03（0.167） | 0.03（0.167） | 0.09（0.371） | -0.06（0.338） | 0.07（0.317） | -0.03（0.293） |
| 流涎 | 0.03（0.167） | -0.03（0.167） | 0.00（0.000） | 0.03（0.169） | 0.01（0.097） | 0.01（0.170） |
| 筋強剛 | 0.00（0.000） | 0.00（0.000） | 0.03（0.239） | -0.01（0.271） | 0.02（0.194） | -0.01（0.219） |
| 振戦 | 0.03（0.167） | 0.03（0.377） | 0.04（0.204） | 0.03（0.382） | 0.04（0.191） | 0.03（0.379） |
| アカシジア | 0.03（0.167） | 0.03（0.291） | 0.06（0.234） | 0.04（0.361） | 0.05（0.213） | 0.04（0.338） |
| ジストニア | 0.03（0.167） | 0.00（0.000） | 0.00（0.000） | 0.07（0.312） | 0.01（0.097） | 0.05（0.255） |
| ジスキネジア | 0.06（0.232） | -0.03（0.167） | 0.00（0.000） | 0.03（0.241） | 0.02（0.137） | 0.01（0.219） |
※1：安全性解析対象集団で解析したが、DB-ロナセン群ではOPベースラインより後のデータがない患者が1例おり、DB-ロナセン群は69例、全体は105例のデータを示している
※2：Last Observation Carried Forward法による、DBベースラインからの変化量解析結果
※3：DIEPSS評価項目のうち、概括重症度を除いた項目の合計スコア
発育障害関連副作用の発現
| DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例※1） |
全体 （106例※1） |
|
|---|---|---|---|
| 発育障害関連副作用 | 2（5.6） | 8（11.4） | 10（9.4） |
| 体重増加 | 2（5.6） | 8（11.4） | 10（9.4） |
MedDRA/J Ver.21.1
CGI-SSスコア変化量および悪化率
| DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例※1） |
全体 （106例※1） |
||
|---|---|---|---|---|
| 重症度スコア※2［平均値（SD）］ | ||||
| DBベースラインスコア | 1.11（0.319） | 1.07（0.259） | 1.08（0.280） | |
| 52週時（LOCF※3）のスコア変化量 | 0.03（0.291） | 0.06（0.382） | 0.05（0.352） | |
| 状態変化スコア※4［平均値（SD）］ | ||||
| 52週時（LOCF）のスコア | 3.94（0.860） | 3.84（0.704） | 3.88（0.759） | |
| 悪化率※5［例（％）］ | ||||
| 52週時（LOCF） | 悪化 | 2（5.6） | 0 | 2（1.9） |
| 悪化なし | 34（94.4） | 68（100） | 102（98.1） | |
| 最もスコアが高かった時点 | 悪化 | 2（5.6） | 2（2.9） | 4（3.8） |
| 悪化なし | 34（94.4） | 66（97.1） | 100（96.2） | |
※1：OPベースラインのCGI-SS評価データがないまたはOPベースラインより後のCGI-SS評価データがない患者が1例ずつおり、DB-ロナセン群は68例、全体は104例のデータを示している
※2：CGI-SS のうち、過去7日間の最も高かった自殺企図の状態を1～5の5段階（低いほど軽症）でスコア化したもの
※3：Last Observation Carried Forward法による解析結果
※4：CGI-SS のうち、各評価時期のベースラインからの自殺企図の状態変化を1～7の7段階（低いほど改善）でスコア化したもの
※5：検証的試験の治療期開始からの比較で状態変化スコアで6（Much worse）または7（Very much worse）になった患者の割合
CGI-SS：Clinical Global Impression of Suicide Severity
QT延長評価
| DB-プラセボ群 （36例） |
DB-ロナセン群 （70例※1） |
全体 （106例※1） |
|
|---|---|---|---|
| QTcB※2 | |||
| DBベースライン ＞460msec | 0 | 0 | 0 |
| DBベースライン後の時点 ＞460msec | 1（2.8） | 3（4.4） | 4（3.8） |
| DBベースラインからの増加 ≧ 60msec | 0 | 3（4.4） | 2（2.9） |
| QTcF※3 | |||
| DBベースライン ＞460msec | 0 | 0 | 0 |
| DBベースライン後の時点 ＞460msec | 0 | 2（2.9） | 2（1.9） |
| DBベースラインからの増加 ≧ 60msec | 0 | 1（1.5） | 1（1.0） |
※1：DBベースラインより後の心電図データがない患者が2例おり、DBベースライン以降の評価ではDB-ロナセン群は68例、全体は104例のデータを示している
※2：Bazett補正法による補正QT間隔、※3：Fridericia補正法による補正QT間隔
ー：データなし、※1：薬物動態解析対象集団、※2：採血直前のロナセン投与量