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安全性：小児統合失調症患者を対象とした第Ⅲ相検証的試験
多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較
社内資料：小児統合失調症患者を対象としたプラセボ対照試験【承認時評価資料】
副作用
- 臨床検査値異常を含む副作用発現割合は、プラセボ群25.5％（12/47例）、8mg/日群54.9％（28/51例）、16mg/日群75.5％（40/53例）であった。主な副作用（実薬合計で5％以上の発現）は、アカシジア［プラセボ群4.3％（2例）、8mg/日群13.7％（7例）、16mg/日群32.1％（17例）、以下同順］、傾眠［2.1％（1例）、13.7％（7例）、17.0％（9例）］、高プロラクチン血症［2.1％（1例）、9.8％（5例）、17.0％（9例）］、血中プロラクチン増加［2.1％（1例）、5.9％（3例）、13.2％（7例）］、振戦［0例、9.8％（5例）、9.4％（5例）］、ジストニア［0例、2.0％（1例）、11.3％（5例）］であった。
- 錐体外路系副作用の発現割合は、プラセボ群4.3％（2例）、8mg/日群25.5％（13例）、16mg/日群49.1％（26例）であった。
- 重篤な副作用はプラセボ群で1例（2.1％、統合失調症）、8mg/日群で1例（2.0％、過換気）に発現し、16mg/日群は０例であった。
- 試験期間中、いずれの群においても死亡は報告されなかった。
- 投与中止に至った副作用はプラセボ群では3例（6.4％）に発現し、統合失調症2例、悪心および頭痛が1例、8mg/日群では4例（7.8％）に発現し、肝機能異常、胃腸炎、傾眠、統合失調症がそれぞれ1例、16mg/日群では5例（9.4％）に発現し、傾眠2例、悪心および嘔吐、倦怠感、アカシジアおよび血中プロラクチン増加がそれぞれ1例であった。
- 15歳未満の患者における臨床検査値異常を含む副作用発現割合は、プラセボ群14.3%（2/14例）、8mg/日群56.3 %（9/16例）、16mg/日群81.3%（13/16例）であった。
副作用の概要－安全性解析対象集団※1
| プラセボ群 （47例） | 8mg/日群 （51例） | 16mg/日群 （53例） | |
|---|---|---|---|
| 副作用発現症例 | 12（25.5） | 28（54.9） | 40（75.5） |
| 軽度 | 8（17.0） | 22（43.1） | 27（50.9） |
| 中等度 | 2（4.3） | 6（11.8） | 12（22.6） |
| 重度 | 2（4.3） | 0 | 1（1.9） |
| 死亡 | 0 | 0 | 0 |
| 重篤な副作用 | 1（2.1） | 1（2.1） | 0 |
| 投与中止に至った副作用 | 3（6.4） | 4（7.8） | 5（9.4） |
MedDRA/J Ver.21.1
重度の副作用はプラセボ群で統合失調症2例、16mg/日群で傾眠1例であった。
重篤な副作用はプラセボ群で統合失調症1例、8mg/日群で過換気1例が発現した。投与中止に至った副作用はプラセボ群では統合失調症2例、悪心および頭痛がそれぞれ1例、8mg/日群では肝機能異常、胃腸炎、傾眠および統合失調症がそれぞれ1例、16mg/日群では傾眠2例、悪心、嘔吐、倦怠感、アカシジアおよび血中プロラクチン増加がそれぞれ1例であった。
※1：無作為割付けされ、治験薬を1回以上投与された患者の集団
注目すべき副作用－安全性解析対象集団※1
| プラセボ群 （47例） | 8mg/日群 （51例） | 16mg/日群 （53例） | |
|---|---|---|---|
| 錐体外路症状関連 | 2（4.3） | 13（25.5） | 26（49.1） |
| 中枢神経系 | 7（14.9） | 21（41.2） | 30（56.6） |
| 鎮静関連 | 1（2.1） | 7（13.7） | 12（22.6） |
| 体重増加関連 | 1（2.1） | 2（3.9） | 0 |
| 体重減少関連 | 1（2.1） | 1（2.0） | 0 |
| プロラクチン増加関連 | 2（4.3） | 8（15.7） | 17（32.1） |
MedDRA/J Ver.21.1
※1：無作為割付けされ、治験薬を1回以上投与された患者の集団
【各分類の集計内訳】
錐体外路症状関連；眼球回転発作、流涎過多、筋固縮、アカシジア、振戦、ジストニア、ジスキネジア、運動緩慢、錐体路障害、ミオクローヌス、パーキンソン歩行
中枢神経系；アカシジア、傾眠、頭痛、振戦、ジストニア、ジスキネジア、運動緩慢、錐体外路障害、感覚鈍麻、ミオクローヌス、パーキンソン歩行、統合失調症、不眠症、白日夢
鎮静関連；倦怠感、鎮静合併症、傾眠
体重増加関連；体重増加、食欲亢進
体重減少関連；体重減少、食欲減退
プロラクチン増加関連；高プロラクチン血症、血中プロラクチン増加、乳汁漏出症
主な副作用（実薬合計で5%以上の発現）
主な副作用（実薬合計5％以上の発現）の初発時期
MedDRA/J Ver.21.1
体重、BMI、代謝パラメータおよびプロラクチンのベースラインからの平均変化量［6週時（LOCF※1）］
| プラセボ群 （47例） | 8mg/日群 （51例） | 16mg/日群 （53例） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例 | 平均値（SD） | 例 | 平均値（SD） | 例 | 平均値（SD） | ||
| 体重（kg） | 47 | -0.12（2.001） | 50 | 0.13（2.329） | 52 | -0.33（2.404） | |
| BMI（kg/m2） | 47 | -0.05（0.761） | 50 | 0.05（0.854） | 52 | -0.09（0.899） | |
| 血糖値（mg/dL）※2 | 47 | 1.1（7.98） | 49 | -1.1（7.87） | 52 | 0.2（9.81） | |
| ヘモグロビンA1c（％）※2 | 46 | -0.03（0.148） | 49 | 0.01（0.212） | 52 | -0.03（0.155） | |
| トリグリセリド（mg/dL）※2 | 47 | -12.4（38.59） | 49 | -0.1（46.17） | 52 | -0.6（38.74） | |
| 総コレステロール（mg/dL）※2 | 47 | -2.8（17.92） | 49 | -5.6（26.47） | 52 | -2.9（23.44） | |
| 血清プロラクチン（µg/L）※2 | 女性 | 27 | -9.398（36.2509） | 28 | 0.148（28.1912） | 29 | 7.594（47.3323） |
| 男性 | 20 | -6.102（23.2535） | 21 | -0.640（17.3860） | 23 | -5.317（36.5748） | |
※1：Last Observation Carried Forward法による解析結果
※2：空腹時に実施
錐体外路症状関連有害事象の発現経過
| プラセボ群 （47例） |
8mg/日群 （51例） |
16mg/日群 （53例※1） |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 錐体外路症状関連 有害事象［例（％）］ |
2（4.3） | 13（25.5） | 27（50.9） | |||
| 抗パーキンソン薬の 併用［例（％）］ |
2（4.3） | 11（21.6） | 18（34.0） | |||
| DIEPSS ［平均値（SD）］ |
ベースラインスコア | 6週時（LOCF※2）の変化量 | ベースラインスコア | 6週時（LOCF※2）の変化量 | ベースラインスコア | 6週時（LOCF※2）の変化量 |
| 合計スコア※3 | 0.47（1.300） | -0.04（0.833） | 0.71（2.773） | 0.08（1.560） | 0.56（1.662） | 0.67（2.324） |
| 歩行 | 0.04（0.292） | 0.02（0.146） | 0.14（0.530 | -0.02（0.244） | 0.04（0.194） | 0.06（0.366） |
| 動作緩慢 | 0.17（0.524） | -0.02（0.254） | 0.18（0.590） | -0.06（0.311） | 0.17（0.513） | 0.04（0.593） |
| 流涎 | 0.02（0.146） | -0.02（0.146） | 0.04（0.280） | 0.04（0.280） | 0.04（0.194） | 0.08（0.334） |
| 筋強剛 | 0.00（0.000） | 0.00（0.000） | 0.10（0.500） | -0.02（0.316） | 0.04（0.194） | 0.04（0.341） |
| 振戦 | 0.04（0.204） | 0.00（0.209） | 0.10（0.458） | 0.04（0.344） | 0.08（0.269） | 0.08（0.436） |
| アカシジア | 0.13（0.397） | 0.02（0.329） | 0.14（0.491） | 0.08（0.483） | 0.15（0.500） | 0.21（0.776） |
| ジストニア | 0.02（0.146） | -0.02（0.146） | 0.00（0.000） | 0.04（0.280） | 0.02（0.139） | 0.13（0.525） |
| ジスキネジア | 0.04（0.204） | -0.02（0.146） | 0.02（0.140） | -0.02（0.140） | 0.02（0.139） | 0.04（0.194） |
※1：16mg/日群のDIEPSSは、ベースラインデータがない1例を除く52例で集計
※2：Last Observation Carried Forward法による解析結果
※3：DIEPSS評価項目のうち、概括重症度を除いた項目の合計スコア
発育障害関連副作用の発現
| プラセボ群 （47例） | 8mg/日群 （51例） | 16mg/日群 （53例） | |
|---|---|---|---|
| 発育障害関連副作用 | 1（2.1） | 2（3.9） | 0 |
| 体重増加 | 0 | 2（3.9） | 0 |
| 体重減少 | 1（2.1） | 0 | 0 |
MedDRA/J Ver.21.1
CGI-SSスコア変化量および悪化率
| プラセボ群（47例） | 8mg/日群（51例） | 16mg/日群（53例※1） | ||
|---|---|---|---|---|
| 重症度スコア※2［平均値（SD）］ | ||||
| ベースラインスコア | 1.13（0.337） | 1.06（0.238） | 1.08（0.269） | |
| 6週時（LOCF※3）のスコア変化量 | 0.00（0.361） | 0.00（0.283） | 0.00（0.198） | |
| 状態変化スコア※4［平均値（SD）］ | ||||
| 6週時（LOCF）のスコア | 3.83（0.868） | 3.84（0.731） | 3.79（0.750） | |
| 悪化率※5［例（％）］ | ||||
| 6週時（LOCF） | 悪化 | 2（4.3） | 0 | 1（1.9） |
| 悪化なし | 45（95.7） | 51（100） | 51（98.1） | |
| 最もスコアが高かった時点 | 悪化 | 2（4.3） | 0 | 1（1.9） |
| 悪化なし | 45（95.7） | 51（100） | 51（98.1） | |
※1：16mg/日群のCGI-SSは、ベースラインデータがない1例を除く52例で集計
※2：CGI-SS のうち、過去7日間の最も高かった自殺企図の状態を1～5の5段階（低いほど軽症）でスコア化したもの
※3：Last Observation Carried Forward法による解析結果
※4：CGI-SS のうち、各評価時期のベースラインからの自殺企図の状態変化を1～7の7段階（低いほど改善）でスコア化したもの
※5：状態変化スコアで6（Much worse）または7（Very much worse）になった患者の割合
CGI-SS：Clinical Global Impression of Suicide Severity
QT延長評価
| プラセボ群 （47例） |
8mg/日群 （51例） |
16mg/日群 （53例） |
|
|---|---|---|---|
| QTcB※1 | |||
| ベースライン ＞460msec | 1（2.1） | 1（2.0） | 0 |
| ベースライン後の時点 ＞460msec | 1（2.1） | 4（8.0） | 1（1.9） |
| ベースラインからの増加 ≧ 60msec | 1（2.1） | 0 | 1（1.9） |
| QTcF※2 | |||
| ベースライン ＞460msec | 0 | 0 | 0 |
| ベースライン後の時点 ＞460msec | 0 | 1（2.0） | 0 |
| ベースラインからの増加 ≧ 60msec | 1（2.1） | 0 | 1（1.9） |
※1：Bazett補正法による補正QT間隔
※2：Fridericia補正法による補正QT間隔
※：16mg/日群 2週時の採血時点での投与量：8mg/日 31例、16mg/日 11例
注）8mg/日群および16mg/日群は、4mg/日から投与を開始し、1週間後に8mg/日に増量した。16mg/日群はさらに1週間後に16mg/日に増量した。