安全性:小児統合失調症患者を対象とした第Ⅲ相検証的試験

多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較


大日本住友製薬資料:小児統合失調症患者を対象としたプラセボ対照試験【承認時評価資料】

副作用

  • 臨床検査値異常を含む副作用発現割合は、プラセボ群25.5%(12/47例)、8mg/日群54.9%(28/51例)、16mg/日群75.5%(40/53例)であった。主な副作用(実薬合計で5%以上の発現)は、アカシジア[プラセボ群4.3%(2例)、8mg/日群13.7%(7例)、16mg/日群32.1%(17例)、以下同順]、傾眠[2.1%(1例)、13.7%(7例)、17.0%(9例)]、高プロラクチン血症[2.1%(1例)、9.8%(5例)、17.0%(9例)]、血中プロラクチン増加[2.1%(1例)、5.9%(3例)、13.2%(7例)]、振戦[0例、9.8%(5例)、9.4%(5例)]、ジストニア[0例、2.0%(1例)、11.3%(5例)]であった。
  • 錐体外路系副作用の発現割合は、プラセボ群4.3%(2例)、8mg/日群25.5%(13例)、16mg/日群49.1%(26例)であった。
  • 重篤な副作用はプラセボ群で1例(2.1%、統合失調症)、8mg/日群で1例(2.0%、過換気)に発現し、16mg/日群は0例であった。
  • 試験期間中、いずれの群においても死亡は報告されなかった。
  • 投与中止に至った副作用はプラセボ群では3例(6.4%)に発現し、統合失調症2例、悪心および頭痛がそれぞれ1例、8mg/日群では4例(7.8%)に発現し、肝機能異常、胃腸炎、傾眠および統合失調症がそれぞれ1例、16mg/日群では5例(9.4%)に発現し、傾眠2例、悪心、嘔吐、倦怠感、アカシジアおよび血中プロラクチン増加がそれぞれ1例であった。

副作用の概要-安全性解析対象集団※1

例数(%)

プラセボ群 (47例) 8mg/日群 (51例) 16mg/日群 (53例)
副作用発現症例 12(25.5) 28(54.9) 40(75.5)
 軽度 8(17.0) 22(43.1) 27(50.9)
 中等度 2(4.3) 6(11.8) 12(22.6)
 重度 2(4.3) 0 1(1.9)
 死亡 0 0 0
 重篤な副作用 1(2.1) 1(2.1) 0
 投与中止に至った副作用 3(6.4) 4(7.8) 5(9.4)

MedDRA/J Ver.21.1
重度の副作用はプラセボ群で統合失調症2例、16mg/日群で傾眠1例であった。
重篤な副作用はプラセボ群で統合失調症1例、8mg/日群で過換気1例が発現した。投与中止に至った副作用はプラセボ群では統合失調症2例、悪心および頭痛がそれぞれ1例、8mg/日群では肝機能異常、胃腸炎、傾眠および統合失調症がそれぞれ1例、16mg/日群では傾眠2例、悪心、嘔吐、倦怠感、アカシジアおよび血中プロラクチン増加がそれぞれ1例であった。

※1:無作為割付けされ、治験薬を1回以上投与された患者の集団

注目すべき副作用-安全性解析対象集団※1

例数(%)

プラセボ群 (47例) 8mg/日群 (51例) 16mg/日群 (53例)
錐体外路症状関連 2(4.3) 13(25.5) 26(49.1)
中枢神経系 7(14.9) 21(41.2) 30(56.6)
鎮静関連 1(2.1) 7(13.7) 12(22.6)
体重増加関連 1(2.1) 2(3.9) 0
体重減少関連 1(2.1) 1(2.0) 0
プロラクチン増加関連 2(4.3) 8(15.7) 17(32.1)

MedDRA/J Ver.21.1

※1:無作為割付けされ、治験薬を1回以上投与された患者の集団
【各分類の集計内訳】
錐体外路症状関連;眼球回転発作、流涎過多、筋固縮、アカシジア、振戦、ジストニア、ジスキネジア、運動緩慢、錐体路障害、ミオクローヌス、パーキンソン歩行
中枢神経系;アカシジア、傾眠、頭痛、振戦、ジストニア、ジスキネジア、運動緩慢、錐体外路障害、感覚鈍麻、ミオクローヌス、パーキンソン歩行、統合失調症、不眠症、白日夢
鎮静関連;倦怠感、鎮静合併症、傾眠
体重増加関連;体重増加、食欲亢進
体重減少関連;体重減少、食欲減退
プロラクチン増加関連;高プロラクチン血症、血中プロラクチン増加、乳汁漏出症

主な副作用(実薬合計で5%以上の発現)

主な副作用(実薬合計5%以上の発現)の初発時期

MedDRA/J Ver.21.1

体重、BMI、代謝パラメータおよびプロラクチンのベースラインからの平均変化量[6週時(LOCF※1)]

プラセボ群 (47例) 8mg/日群 (51例) 16mg/日群 (53例)
平均値(SD) 平均値(SD) 平均値(SD)
体重(kg) 47 -0.12(2.001) 50 0.13(2.329) 52 -0.33(2.404)
BMI(kg/m2 47 -0.05(0.761) 50 0.05(0.854) 52 -0.09(0.899)
血糖値(mg/dL)※2 47 1.1(7.98) 49 -1.1(7.87) 52 0.2(9.81)
ヘモグロビンA1c(%)※2 46 -0.03(0.148) 49 0.01(0.212) 52 -0.03(0.155)
トリグリセリド(mg/dL)※2 47 -12.4(38.59) 49 -0.1(46.17) 52 -0.6(38.74)
総コレステロール(mg/dL)※2 47 -2.8(17.92) 49 -5.6(26.47) 52 -2.9(23.44)
血清プロラクチン(µg/L)※2 女性 27 -9.398(36.2509) 28 0.148(28.1912) 29 7.594(47.3323)
男性 20 -6.102(23.2535) 21 -0.640(17.3860) 23 -5.317(36.5748)

※1:Last Observation Carried Forward法による解析結果
※2:空腹時に実施

錐体外路症状関連有害事象の発現経過

プラセボ群
(47例)
8mg/日群
(51例)
16mg/日群
(53例※1
錐体外路症状関連
有害事象
[例(%)]
2(4.3) 13(25.5) 27(50.9)
抗パーキンソン薬の
併用
[例(%)]
2(4.3) 11(21.6) 18(34.0)
DIEPSS
[平均値(SD)]
ベースラインスコア 6週時(LOCF※2)の変化量 ベースラインスコア 6週時(LOCF※2)の変化量 ベースラインスコア 6週時(LOCF※2)の変化量
合計スコア※3 0.47(1.300) -0.04(0.833) 0.71(2.773) 0.08(1.560) 0.56(1.662) 0.67(2.324)
歩行 0.04(0.292) 0.02(0.146) 0.14(0.530 -0.02(0.244) 0.04(0.194) 0.06(0.366)
動作緩慢 0.17(0.524) -0.02(0.254) 0.18(0.590) -0.06(0.311) 0.17(0.513) 0.04(0.593)
流涎 0.02(0.146) -0.02(0.146) 0.04(0.280) 0.04(0.280) 0.04(0.194) 0.08(0.334)
筋強剛 0.00(0.000) 0.00(0.000) 0.10(0.500) -0.02(0.316) 0.04(0.194) 0.04(0.341)
振戦 0.04(0.204) 0.00(0.209) 0.10(0.458) 0.04(0.344) 0.08(0.269) 0.08(0.436)
アカシジア 0.13(0.397) 0.02(0.329) 0.14(0.491) 0.08(0.483) 0.15(0.500) 0.21(0.776)
ジストニア 0.02(0.146) -0.02(0.146) 0.00(0.000) 0.04(0.280) 0.02(0.139) 0.13(0.525)
ジスキネジア 0.04(0.204) -0.02(0.146) 0.02(0.140) -0.02(0.140) 0.02(0.139) 0.04(0.194)

※1:16mg/日群のDIEPSSは、ベースラインデータがない1例を除く52例で集計
※2:Last Observation Carried Forward法による解析結果
※3:DIEPSS評価項目のうち、概括重症度を除いた項目の合計スコア

発育障害関連副作用の発現

例数(%)

プラセボ群 (47例) 8mg/日群 (51例) 16mg/日群 (53例)
発育障害関連副作用 1(2.1) 2(3.9) 0
 体重増加 0 2(3.9) 0
 体重減少 1(2.1) 0 0

MedDRA/J Ver.21.1

CGI-SSスコア変化量および悪化率

プラセボ群(47例) 8mg/日群(51例) 16mg/日群(53例※1
重症度スコア※2[平均値(SD)]
ベースラインスコア 1.13(0.337) 1.06(0.238) 1.08(0.269)
6週時(LOCF※3)のスコア変化量 0.00(0.361) 0.00(0.283) 0.00(0.198)
状態変化スコア※4[平均値(SD)]
6週時(LOCF)のスコア 3.83(0.868) 3.84(0.731) 3.79(0.750)
悪化率※5[例(%)]
6週時(LOCF) 悪化 2(4.3) 0 1(1.9)
悪化なし 45(95.7) 51(100) 51(98.1)
最もスコアが高かった時点 悪化 2(4.3) 0 1(1.9)
悪化なし 45(95.7) 51(100) 51(98.1)

※1:16mg/日群のCGI-SSは、ベースラインデータがない1例を除く52例で集計
※2:CGI-SS のうち、過去7日間の最も高かった自殺企図の状態を1~5の5段階(低いほど軽症)でスコア化したもの
※3:Last Observation Carried Forward法による解析結果
※4:CGI-SS のうち、各評価時期のベースラインからの自殺企図の状態変化を1~7の7段階(低いほど改善)でスコア化したもの
※5:状態変化スコアで6(Much worse)または7(Very much worse)になった患者の割合

CGI-SS:Clinical Global Impression of Suicide Severity

QT延長評価

  プラセボ群
(47例)
8mg/日群
(51例)
16mg/日群
(53例)
QTcB※1
ベースライン >460msec 1(2.1) 1(2.0) 0
ベースライン後の時点 >460msec 1(2.1) 4(8.0) 1(1.9)
ベースラインからの増加 ≧ 60msec 1(2.1) 0 1(1.9)
QTcF※2
ベースライン >460msec 0 0 0
ベースライン後の時点 >460msec 0 1(2.0) 0
ベースラインからの増加 ≧ 60msec 1(2.1) 0 1(1.9)

※1:Bazett補正法による補正QT間隔
※2:Fridericia補正法による補正QT間隔

※:16mg/日群 2週時の採血時点での投与量:8mg/日 31例、16mg/日 11例
注)8mg/日群および16mg/日群は、4mg/日から投与を開始し、1週間後に8mg/日に増量した。16mg/日群はさらに1週間後に16mg/日に増量した。