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ツイミーグ一問一答 第4回 ツイミーグ併用療法の安全性・有効性
今回はツイミーグ併用療法の安全性および有効性について、国内第3相試験であるTIMES 2試験のエビデンスから4つのQ＆A形式でご紹介します。
それぞれのQについて、詳しくお答えする1～2分の動画もありますので、ぜひご覧ください。
TIMES 2試験は、ツイミーグの承認の根拠のひとつとなった国内第3相試験で、長期投与時の安全性および忍容性を評価することを目的として実施されました。
本試験では、 12週間以上、食事・運動療法またはそれに加え血糖降下薬の単独療法で血糖コントロール不十分な日本人2型糖尿病患者714例を対象に、ツイミーグの単独投与または他の血糖降下薬への追加投与を非盲検下で52週間行いました。
なお、重要な有効性評価項目として「投与52週時のHbA1cのベースラインからの変化量」が検討されました。
Q. 併用療法時のツイミーグの安全性は？
ツイミーグ追加投与群での体重の変化量は？
本試験において、他の血糖降下薬1剤を使用している患者にツイミーグを追加投与した群（以下、ツイミーグ追加投与群）では、副作用は9.2～37.5％に認められ、主なものは低血糖、悪心、下痢等でした。
また、投与52週時における体重のベースラインからの変化量は、ツイミーグ追加投与群で－0.65～＋0.79kgでした。
動画では副作用の詳細や体重の変化量の推移もご紹介していますので、ぜひご覧ください。
8. 重要な基本的注意（抜粋）
8.5 本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、両剤を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2、17.1.3参照］
10. 相互作用（抜粋）
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等：糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤 等）［11.1.1参照］、ビグアナイド系薬剤［8.5、11.1.1参照］
Q. 併用した薬剤群別の消化器症状発現状況は？
メトホルミン用量別の安全性は？
TIMES 2試験におけるすべての消化器症状（胃腸障害や食欲障害に該当する有害事象）の発現率は、ビグアナイド群で40.6％と他の群に比べて高率でした。
重篤な消化器症状は、SU群で1例（下部消化管出血）、ビグアナイド群で1例（大腸ポリープ）、チアゾリジン群で1例（腸膀胱瘻）、DPP-4阻害薬群で1例（大腸ポリープ）、SGLT2阻害薬群で1例（大腸ポリープ）に認められました。
メトホルミンの用量別の解析では、低血糖、消化器症状および心血管関連事象の発現状況や乳酸値に関して、大きな違いは認められませんでした。
ただし、引き続き、ツイミーグの製造販売後調査において、メトホルミン併用時の乳酸アシドーシスのリスク等も含めた安全性について情報収集を行っています。
詳細は動画をご覧ください。
医薬品リスク管理計画において、低血糖、消化器症状は重要な特定されたリスク、心血管系リスクへの影響は重要な不足情報、乳酸アシドーシスは重要な潜在的リスクとしてモニタリングが計画されています。
8. 重要な基本的注意（抜粋）
8.5 本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、両剤を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2、17.1.3参照］
10. 相互作用（抜粋）
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等：糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤 等）［11.1.1参照］、ビグアナイド系薬剤［8.5、11.1.1参照］
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
ビグアナイド系薬剤において、まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすとの報告があり、リスク因子として、腎機能障害、肝機能障害、低酸素状態を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている。本剤において、ラットを用いた非臨床試験では血中乳酸濃度への明らかな影響は認められておらず、臨床試験では乳酸アシドーシスの発現は認められていないが、本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性がある。
Q. ツイミーグを他の血糖降下薬と併用した際の有効性は？
TIMES 2試験の重要な有効性評価項目である「投与52週時のHbA1cのベースラインからの変化量」は、ツイミーグ追加投与群で－0.12～－0.92％でした。
また、投与52週時における空腹時血糖のベースラインからの変化量は、ツイミーグ追加投与群で－12.61～－27.15mg/dLでした。
動画では併用した薬剤群別の各変化量をご紹介していますので、ぜひご覧ください。
8. 重要な基本的注意（抜粋）
8.5 本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、両剤を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2、17.1.3参照］
10. 相互作用（抜粋）
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等：糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤 等）［11.1.1参照］、ビグアナイド系薬剤［8.5、11.1.1参照］
Q. 高齢者や軽度腎機能低下例でのツイミーグ併用療法の有効性は？
TIMES 2試験では、「投与52週時のHbA1cのベースラインからの変化量」を年齢別および腎機能別に解析した結果も報告されています。
ツイミーグ追加投与群における年齢別の変化量は、65歳未満の患者では+0.03～－0.96％、65歳以上の患者では－0.32～－0.99％でした。
また、ツイミーグ追加投与群における腎機能別の変化量は、CKD1（eGFR≧90mL/min/1.73m2）の患者では－0.23～－0.95％、CKD2（60≦eGFR＜90mL/min/1.73m2）の患者では－0.02～－0.95％でした。
動画では併用した薬剤群別の各変化量をご紹介していますので、ぜひご覧ください。
医薬品リスク管理計画において、腎機能障害患者におけるイメグリミンの安全性についてモニタリングが計画されています。
5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）
5.2 腎機能障害のある患者では、腎機能障害の程度に応じて腎臓からの排泄が遅延し、本剤の血中濃度が上昇する。中等度又は重度（eGFRが45mL/min/1.73m2未満）の腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施しておらず、投与は推奨されない。［8.1、9.2.1、16.6.1参照］
8. 重要な基本的注意（抜粋）
8.5 本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、両剤を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2、17.1.3参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
10. 相互作用（抜粋）
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等：糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤 等）［11.1.1参照］、ビグアナイド系薬剤［8.5、11.1.1参照］